AlphaFold: Yapı Tahmininin Çözüldüğü An ve Açık Kalan Sorular

Kırk yıllık problem nasıl kırıldı

CASP değerlendirmeleri otuz yılı aşkın süredir protein katlama tahminini kör testten geçiriyordu. AlphaFold 2, 2020 sonbaharındaki CASP14 turunda ortalama 92,4 GDT-TS skoru aldı; bu, kristalografisi çözülmüş bir molekülü başka bir deneysel yöntemle ölçmeye yakın bir doğruluk.

Ertesi yıl Nature’da yayımlanan yöntem makalesi, modeli tek bir koordinat regresyonu olarak değil, atalık dizilimlerden türetilen geometrik kısıtlar üzerinde dönen bir çıkarım devresi olarak tanımlıyordu. Skor deneysel aralığa girince “problem çözüldü” tartışması alanın gündemine yerleşti.

200 milyon yapı bir gecede açılınca

DeepMind ile EMBL-EBI, Temmuz 2022’de AlphaFold Protein Structure Database’i yayına aldı: kataloglanmış neredeyse her protein için üretilmiş 200 milyondan fazla tahmin, ücretsiz ve CC-BY 4.0 lisanslı.

Bu, deney sırası bekleyen bir alanı bir anda sorgulanabilir hazır haritaya çevirdi. Yarım milyondan fazla araştırmacının eriştiği veritabanı sonradan topluluk veri setleriyle büyüdü: 17 milyon bakteriyel ve 350 bine yakın viral protein tek bir yerden indirilebilir hâle geldi.

Nobel’in zemini ve AlphaFold 3

9 Ekim 2024’te Kimya Nobeli Demis Hassabis ve John Jumper’a yapı tahmini, David Baker’a hesaplamalı protein tasarımı için verildi. Komite, biyolojinin en temel sorularından birinin sayısal olarak yanıtlanabilir olduğunu tescil etmiş oldu.

AlphaFold 3, Mayıs 2024’te Nature’da yayımlandı ve proteinin ötesine geçip DNA, RNA, iyonlar ve küçük ilaç molekülleriyle oluşan kompleksleri tek modelde tahmin etti. Model Isomorphic Labs ile ortak geliştirildi; ancak ağırlıklar kamuyla paylaşılmadı, erişim kotalı bir web sunucusuyla sınırlı kaldı.

Hâlâ kapalı taraflar

Eğitim verisi kristalografik yapılardan geldiği için model katı bir yapı beklemeyen düzensiz proteinlerde yanılıyor. EMBL-EBI’nin eğitim materyali, bu bölgelerde AlphaFold 3’ün uydurulmuş bir düzen üretebildiğini ve derin atalık dizilimi olmayan sahipsiz proteinlerde tıkandığını açıkça söylüyor.

Ayrıca çıktı tek bir anlık görüntü: katlanma yolunu, iki kararlı durum arasında geçişi ya da alosterik hareketi tahmin etmiyor. Küçük molekül bağlanmasında kiralite kuralını ihlal eden koordinatlar üretebiliyor; yani doğru yapı, doğru farmakoloji anlamına gelmiyor.

Yapay zekâ yapı tahmininde neyi değiştirmedi

Yapı, işlevin yalnızca bir katmanı. Bir ilacın hastada ne yapacağı; emilim, dağılım, metabolizma, toksisite ve klinik sonlanım gibi yapı tahmininin dokunmadığı zincirlere bağlı. AlphaFold bu zincirin ilk halkasını ucuzlattı, tamamını değil.

Asimetri sürüyor: tahminin doğrulanması için hâlâ kristalografi, kriyo-elektron mikroskobu ya da NMR ölçümü gerekiyor. Alanın konuştuğu şey, hazır yapı bolluğunun deney laboratuvarına olan talebi azaltmadığı, aksine soruları çoğalttığı.

• CASP14 2020: ortalama 92,4 GDT-TS ile deneysel doğruluk aralığı
• Temmuz 2022: 200 milyon+ tahmin CC-BY 4.0 ile ücretsiz açıldı
• Ekim 2024 Nobel: Hassabis, Jumper ve Baker ödüllendirildi
• AlphaFold 3 kompleksleri tahmin ediyor ama ağırlıklar kapalı
• Düzensiz bölgeler ve dinamik geçişler hâlâ çözülmemiş taraf

Sık sorulan sorular

Kaynakça

1. AlphaFold: yapay zekâ ile protein yapı tahminiGoogle DeepMind
2. AlphaFold, kataloglanmış hemen her proteinin yapısını tahmin ettiEMBL-EBI
3. Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3Nature
4. The Nobel Prize in Chemistry 2024Nobel Prize
5. What AlphaFold 3 struggles withEMBL-EBI Training